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mRNA-BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) 코로나바이러스감염증-19 백신 접종 후 발생한 혈소판감소증을 동반한 뇌경색 증례

Abstract

A 87-year-old woman presented with right hemiparesis and dysarthria. She had received the mRNA-BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) 3 days ago. Initial blood and imaging test showed very low levels of platelets (20,000/μl) and acute middle cerebral artery territorial embolic infarction with severe M1 stenosis. The several blood tests to find the cause including anti-platelet factor 4 antibody were unremarkable. The platelet count gradually increased up to 134,000/μl after treatment with intravenous steroid and anticoagulation. We reported cerebral infarction related to immune thrombocytopenia after receiving mRNA- coronavirus disease 2019 vaccine.

서론

면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenia)은 항혈소판항체에 의하여 감작된 혈소판이 파괴되거나 혈소판 생성이 감소되어 발생하는 혈액장애이다. 매년 성인 십만 명당 2-4명의 발병률을 가지며 20-30대 여성, 그리고 60세 이상에서는 성별의 차이 없이 호발한다[1]. 대부분의 경우 자가면역과 관련하여 발생하지만 바이러스 감염이나 백신, 약물과 같은 유발요인에 의해 이차적으로 발생하기도 한다. 두개내출혈을 포함한 출혈성 합병증이 흔하지만 역설적으로 혈전증이나 전신 색전증이 발생하기도 한다[2].
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)의 전 세계적인 유행으로 이에 대한 예방 백신 접종이 이루어지면서 일부 백신과 관련한 여러 부작용들이 보고되었다. 특히 아스트라제네카(AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19, AZD1222), 얀센(Janssen COVID-19 vaccine, Ad26.COV2.S)과 같은 아데노바이러스 벡터 백신 접종 후 발생한 혈소판감소성 혈전증(thrombosis with thrombocytopenia syndrome) 사례가 연이어 보고됨에 따라 임상에서의 관심이 높아지게 되었다[3].
기존에 알려진 아데노바이러스 벡터 백신과는 달리 메신저 RNA (mRNA) 백신인 화이자(Pfizer-BioNTech, BNT162b2) 백신 접종 이후 발생한 면역성 혈소판감소증은 메신저 RNA 백신 100만 접종 당 0.80건으로 매우 드물기에[4], 저자들은 이 환자에게서 발생한 뇌경색 증례를 보고하고자 한다.

증례

87세 여자가 내원 5일 전부터 갑자기 발생한 우측 위약감과 구음장애를 주소로 내원하였다. 환자는 증상 발생 3일 전 화이자 백신 2차 접종을 하였다.
환자는 수년 전 당뇨병을 진단받고 내원 당시까지 경구용 혈당강하제(glimepiride 2 mg, sitagliptin 100 mg)를 복용 중이었다. 그 외 다른 약은 복용하지 않고 있었으며 음주, 흡연의 개인력은 없었다.
내원 당시 활력징후는 안정적이었고 혈압은 125/72 mmHg이었다. 이학적 검사에서 점상출혈이나 자반증 등 출혈을 시사하는 특이 소견이나, 간과 비장 종대도 없었다. 신경학적 검사에서 경미한 구음장애와 함께 우측 상하지에서 Medical Research Council 4등급의 반부전마비가 관찰되었다.
입원 당일 시행한 뇌 자기공명영상의 확산강조영상(diffusion-weighted image)에서 좌측 전두엽, 두정엽 피질 및 피질하부에서 여러 개의 급성 색전성 뇌경색이 확인되었다(Figure 1A). 뇌자기공명혈관조영술에서 좌측 중대뇌동맥 수평분절 원위부(M1)에서 중증의 협착 소견을 보였다(Figure 1B).
검사실 혈액검사에서 혈색소는 10.9 g/dl, 적혈구용적률은 34.5%, 백혈구 수는 8,920/μl, 혈소판 수는 20,000/μl으로 혈소판 수치가 심하게 감소되어 있었다. 2년 전 타원에서 시행한 혈액검사 결과를 추후 확인한 결과 혈소판 수치는 136,000/μl로 하한 정상치에 가까웠다. 입원 후 시행한 말초 혈액 바른 표본(peripheral blood smear) 검사에서 심각한 혈소판감소증은 있었으나 이상 적혈구 및 백혈구는 관찰되지 않았다.
프로트롬빈 시간은 14.3초(국제정상화비율 1.13), 활성화부분트롬보플라스틴시간은 42.1초(정상치 29-45초), 섬유소원은 198 mg/dl (정상 180-350 mg/dl)이었고, d-이중체는 1.15 mg/L (정상 0-0.59 mg/L)로 증가되어 있었다. 항응고인자 관련 혈액검사 상, C단백, S단백, 항트롬빈 III, 루푸스 항응고인자, 항인지질항체(면역글로불린 M 및 면역글로불린 G)는 모두 음성 또는 정상 범위였다. 그 외 결체조직 질환 관련 혈액검사 상 항핵항체(ANA), 항호중구세포질항체(anti-neutrophil cytoplasmic antibody), 항 ds-DNA 항체, 항 CCP 항체, 항 Scl-70 항체, 항 Sm 항체, 항 SS-A(Ro) 항체, 항 SS-B(La) 항체는 모두 음성이었다. 보체(C3,C4,CH50) 및 류마티스 인자 역시 정상 범위였다.
아데노바이러스 벡터 백신과 관련한 혈소판감소성 혈전증에서 높은 역가를 보이는 것으로 알려져 있는 HIT-IgG (platelet factor 4 [PF4] heparin complex IgG ab)를 추가로 확인한 결과 0.13 미만으로 음성이었다. 환자는 SARS-CoV-2 음성이었고, 다른 바이러스 관련 항체(hepatitis C virus 항체, Epstein-Barr virus 항체, cytomegalovirus 항체) 모두 음성이었다.
당화혈색소는 5.8%였고, 혈중 총콜레스테롤은 193 mg/dl, 저밀도 콜레스테롤은 151 mg/dl였다. 심전도와 24시간 홀터검사에서 심방세동과 같은 부정맥은 없었고, 경흉부심초음파검사에서 전반적인 운동저하(global hypokinesia) 소견과 함께 좌심실 박출률이 27%로 측정되었다.
혈소판 저하증으로 인한 출혈 경향을 고려하여 급성 뇌경색에 대해 항혈소판제 사용을 유보하고 코로나바이러스감염증-19 예방접종 후 발생한 혈소판감소성 혈전증 관련 안내서를 고려하여 직접 경구용 항 Xa 억제제(rivaroxaban 15 mg/day)를 사용하였다[5]. 또한 혈소판감소증에 대해 덱사메타손 정주요법(dexamethasone 12 mg/day for 5 days)을 시작하였고, 치료 종료 후 측정한 혈소판은 90,000/μl으로 상승하였다. 퇴원 시 환자의 혈소판 수치는 134,000/μl으로 정상화 되었으며(Figure 2), 퇴원 후에도 경구용 항 Xa 억제제(rivaroxaban 15 mg/day)를 유지하였다.

고찰

SARS-CoV-2 백신은 크게 아데노바이러스 백터 백신과 메신저 RNA 백신으로 나눌 수 있다. 두 종류의 백신 모두 체내에서 SARS-CoV-2 바이러스의 돌기단백질(spike protein)이 생성되게 함으로써 후천면역을 일으킨다. 아데노바이러스 벡터 백신은 돌기단백질을 부호화(encoding) 하는 DNA를 아데노바이러스에 넣어 인체에 주입하고, 메신저 RNA 백신은 RNA를 지질나노입자(lipid nano particle)로 감싼 후 주입한다는 점에서 차이가 있다[6].
이들 백신의 접종 후 다양한 부작용이 보고되었고, 그 중에서도 혈소판감소증을 동반한 색전증이나 전신의 정맥 혈전증 혹은 동맥 혈전증이 드물지만 지속적으로 보고되었다[3]. SARS-CoV-2 백신 접종 이후 발생한 혈소판감소증에서 역설적으로 혈전성 합병증이 생기는 기전에 대해서는 다음과 같은 가설들을 생각해 볼 수 있다.
첫째는 anti-PF4 항체(anti-PF4 antibody)에 의한 혈소판 활성화이다. 음전하를 띠는 아데노바이러스의 DNA가 양전하를 띠는 PF4와 결합하고 여기에 anti-PF4 항체가 결합하여 면역복합체를 형성한다. 이 면역복합체는 혈소판의 표면에 존재하는 FcRγII 수용체와 결합한 후 혈소판을 활성화시켜 응집을 유도하고, 혈전 생성에 기여하는 것으로 알려진 혈소판미세입자(platelet microparticle)를 분비시킨다[7]. 이 가설로 아데노바이러스 벡터 백신 접종 후 발생한 뇌정맥동혈전증(cerebral venous sinus thrombosis), 내장정맥혈전증(splanchnic vein thrombosis) 등의 정맥성 혈전증을 설명할 수 있다[7]. 그러나 본 증례에서는 메신저 RNA 백신인 화이자 백신을 접종 후 동맥성 혈전증이 발생하였고, HIT-IgG (anti-PF4 항체)가 음성이었기 때문에 이 가설로 환자의 혈소판감소증과 혈전증을 설명하기는 어렵다.
둘째로, SARS-CoV-2 백신이 레닌-안지오텐신-알도스테론계통(renin-angiotensin-aldosteron system)의 불균형을 초래한다는 가설이다. SARS-CoV-2의 돌기단백질은 숙주세포 표면의 안지오텐신전환효소2 (angiotensin-converting enzyme 2)를 수용체로 하여 세포 내로 침투한다[8]. 내피세포와 혈소판 표면에 존재하는 안지오텐신전환효소2에 돌기단백질이 결합하면 안지오텐신전환효소2는 세포 내로 이입되어 분해된다. 레닌-안지오텐신-알도스테론계통 내에서 혈전 생성을 억제하는 안지오텐신전환효소2가 하향조절(down regulation)되면 혈전 생성 경로가 우세해지면서 혈관수축과 염증, 혈전생성이 호발한다[8].
셋째로, SARS-CoV-2의 RNA가 혈액응고 연쇄반응(coagulation cascade)을 활성화시킨다는 설이다. 세포 외 DNA와 RNA는 혈액응고인자 XII, XI에 결합하여 혈액응고 연쇄반응의 내인성 경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있다[9]. 히스톤 단백질과 결합되어 있는 DNA는 혈액응고인자에 접근하기 쉽지 않기 때문에 주로 RNA가 결합한다. SARS-CoV-2 백신의 표적세포가 면역반응에 의해 제거되고 나서 혈액 내에서 부유하는 RNA가 혈액응고인자와 결합하여 혈전을 형성한 가능성도 생각해 볼 수 있다.
마지막으로, 혈소판과 보체 C3 단백질, 호중구 사이의 상호작용에 의해 혈전이 형성될 수 있다. SARS-CoV-2의 핵산이 혈소판 세포 내로 유입되면 섭취소(endosome)에 존재하는 TLR7과 결합하여 혈소판을 활성화시킨다. 활성화된 혈소판이 분비한 보체 C3 단백질은 호중구가 SARS-CoV-2의 핵산을 분비하게 하고, 혈소판과 호중구의 응집을 촉진하여 혈전 생성에 기여한다[10].
본 증례의 경우 혈소판감소증이 백신 접종으로 유발된 이차성 면역반응이라고 단정지을 수는 없으나 혈소판감소증을 유발할 만한 약물에 노출이 없고 혈관염이나 결체조직 질환 등의 자가면역 질환이 배제되었다는 점, 덱사메타손 정주요법으로 혈소판 수치가 정상화되었다는 점에서 면역 체계가 핵심적인 역할을 한 것으로 보인다. 또한 혈소판감소증과 이로 인한 혈전증이 중대뇌동맥의 협착이나 심인성 색전으로 이어져 환자의 뇌경색의 발병에 영향을 주었을 가능성을 생각해 볼 수 있다.
본 증례의 고찰을 미루어보면 SARS-CoV-2의 재확산으로 4차 접종이 고려되고 있는 현 시점에서 심혈관 기저질환이 있는 환자에게 메신저 RNA 백신의 신중한 투여가 필요할 것으로 보인다.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no potential conflicts of interest to disclose.

Funding

None.

Author Contributions

Conceptualization: SC, SJL; Investigation: SC, DMY, SML; Resources: SC, DMY; Supervision: SJL; Validation: SJL; Writing - original draft: SC; Writing - review & editing: SJL.

Figure 1.
Brain magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA) images of the patient. (A) Brain axial diffusion-weighted image reveals hyperintensities in the left fronto-parietal cortex. (B) MRA image shows segmental severe stenosis at left mid M1.
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Figure 2.
The graph reflects the patient’s measured platelet count during hospital course. After starting intravenous (IV) dexamethasone treatment on the 3rd day of hospitalization, Platelet levels gradually increased.
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References

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