결핵수막염은 심각한 후유증과 함께 사망률을 가지고 있는 대표적 폐외결핵 질환으로 빠른 진단과 치료가 환자의 예후에 직접적 영향을 준다고 알려져 있다. 그러나 결핵수막염 진단의 확진 검사인 뇌척수액 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 배양검사의 경우 민감도가 낮고, 결과 확인까지 수 주가 필요하여[1] 배양검사만으로 빠른 진단과 치료를 결정하기에 늘 어려움이 있다. 이러한 단점을 보완하기 위해서 결핵균 항원에 의해 생성된 인터페론감마를 측정하는 인터페론감마방출검사(interferon gamma-releasing assay)와 같은 면역학적 진단검사를 보조적으로 같이 활용하는 경우가 많다[2,3]. 하지만 노인환자의 경우 인터페론감마방출검사 위음성률이 높아[4-6], 위음성 결과에 따른 잘못된 진단이나 항결핵제 조기중단에 의한 임상적 악화 가능성이 있어 검사 해석에 주의가 필요하다. 본 저자는 임상적으로 결핵수막염이 의심되어 항결핵제 투여를 시작한 환자에서 결핵균 배양검사와 인터페론감마방출검사 모두 음성이 확인되어 항결핵제 치료를 중단하였다가 신경학적 상태 악화로 재내원하여 재검한 결핵균 배양검사에서 결핵균이 확인되어 결핵수막염을 확진한 증례를 보고하고자 한다.

당뇨병과 내원 3개월 전 전립선 암 진단 하에 로봇보조 근치전립선절제술을 시행 받은 기왕력이 있는 76세 남환이 내원 10일 전 38.4도의 발열과 함께 두통이 발생하였고, 내원 7일 전부터는 발열과 함께 전신 쇠약감과 넘어지면서 혼자 걷지 못하는 증상으로 응급실을 내원하였다. 발열의 원인을 찾기 위해 시행한 흉부와 복부 전산화단층촬영에서는 특이소견을 보이지 않았고, 혈청 백혈구, C-반응단백질, 간과 신장기능검사, 갑상선기능검사도 모두 정상이었다. 혈중 나트륨이 123 mEq/L으로 저나트륨혈증이 확인되어 신장내과로 입원하여 보존적 치료를 시작하였다. 저나트륨혈증은 130 mEq/L까지 호전되었으나 전신 쇠약, 보행의 어려움은 호전이 없었다. 이에 협진 의뢰되어 시행한 신경과적 진찰 상에서 시간과 장소에 대해 적절히 대답하지 못하는 지남력 장애와 실어증 소견은 보이지 않았으나, 전신 위약감으로 간단한 질문에도 간헐적으로만 대답을 하고 길게 대답하지 않으며, 자려고만 하는 기면 의식상태가 확인되었다. 뇌신경 진찰상에서는 특이소견이 관찰되지 않았으며 비대칭적인 사지의 감각저하나 운동능력저하 소견은 없었으나 부축을 하지 않으면 자꾸 넘어지려는 체위 불안정상태는 확인되었다. 경부 강직 소견은 저명하지 않았으나 원인이 불분명한 지속적 발열, 전신 쇠약, 보행장애, 의식 수준 및 대뇌기능 저하와 관련된 중추성 병변을 감별하기 위해 뇌자기공명영상 검사와 뇌척수액 검사를 시행하였다. 뇌자기공명영상 검사에서 광범위한 연수막 조영증강 소견이 확인되었다(Figure 1). 뇌척수액 검사 결과는 두개내압 20 cmH₂O, 백혈구 200/mm³ (호중구 51%), 단백질 165 mg/dl, 포도당 60 mg/dl (혈청 포도당 235 mg/dl)이었으며, adenosine deaminase (ADA)가 10.4 IU/L로 높게 측정되었다. 세균배양검사, 크립토코쿠스항원검사, 바이러스항체(단순헤르페스, 수두대상포진, 거대세포바이러스) 검사 모두 음성이었다. 환자의 임상적 상황과 뇌척수액 검사를 고려할 때 결핵수막염 가능성이 높아 덱사메타손과 함께 항결핵제(isoniazid 300 mg, rifampicin 600 mg, ethambutol 1,200 mg, pyrazinamide 2,000 mg) 투약을 시작하였다. 항결핵제를 투약한 지 5일째 지남력 장애와 기면상태는 눈에 띄게 호전되었고 두통도 감소하였으며, 가벼운 부축만으로 병실내 화장실을 걸어서 갈 수 있을 정도로 신경학적 상태가 개선되었다. 하지만 흉부와 복부 전산화단층촬영 검사에서 폐결핵과 폐외결핵 의심소견은 보이지 않았고, 객담과 뇌척수액에서 시행한 항산성균(acid fast bacilli, AFB) 도말염색검사(smear stain test), 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 검사에서 모두 음성이 확인되었다. 추가적으로 QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT-G-IT; Cellestis, Carnegie, Victoria, Australia) 측정법으로 시행한 결핵균 항원에 대한 인터페론감마방출검사도 음성이 확인되어 결핵 감염의 증거가 뚜렷하지 않은 가운데 덱사메타손 부작용으로 판단되는 불면증과 당조절에 대한 환자와 보호자의 부담감과 항결핵제 투약 부작용으로 의심되는 혈소판감소증이 발생하여 호흡기내과와 혈액내과 협진 하에 rifampicin을 포함한 모든 항결핵제를 투약 3주만에 중단하였다. 6주 후 나온 항산성균 배양검사도 최종 음성이 확인되었다. 항결핵제 중단 4주째 환자는 점차 악화되는 전신 쇠약과 지속되는 딸꾹질로 응급실을 재내원하였다. 내원 당시 체온은 37.7도였으며, 구역반사는 확인되나 구역반사에 의해서도 멈추지 않는 딸꾹질이 지속되었다. 뇌자기공명영상 검사를 다시 시행하였고 첫 내원 시 시행한 검사와 비교하였을 때 좌측 뇌섬엽(insula) 부위에 조영증강 소견과 혈관염에 인한 뇌경색이 의심되는 병변이 새로 확인되었다(Figure 2). 뇌척수액 검사도 다시 시행하였으며 백혈구 145/mm³ (호중구 75%), 단백질 168 mg/dl, 포도당 51 mg/dl (혈청 포도당 170 mg/dl), ADA 9.5 IU/L로 확인되어 항결핵제를 이전과 동일한 용량으로 재투약하였다. 투약 후 환자는 딸꾹질과 비특이적인 전신 쇠약감이 호전되었다. 재내원 후 다시 시행한 뇌척수액 검사에서 결핵균에 대한 PCR과 AFB 도말검사를 포함한 배양검사를 다시 시행하였고, 그 결과 PCR, AFB 도말검사는 모두 음성이었으나 7주 후 결핵균이 배양되어 결핵수막염을 확진하였다. 약물 내성균은 확인되지 않아 rifampicin 600 mg, isoniazid 300 mg를 12개월 투약 후 중단하였다. 환자는 신경학적 결손이나 합병증 없이 회복되었다.

2021년 우리나라의 결핵 신환은 18,335명, 전체 결핵환자는 22,904명으로, 이 중 1,430명이 사망한 것으로 파악되었다. 신규 결핵환자는 국가보건 정책 및 의료기술의 발전으로 매년 발생률이 점차 감소하고 있지만 65세 이상 노인층 비율은 매년 증가(2021년 51.3%)하고 있고, 사망률이 약 82%로 높다[7]. 그리고 폐외결핵 중 신경계 결핵은 지난 10여 년간 큰 감소없이 연간 200-300명의 발생률을 보이고 있다[8]. 결핵수막염이 신경계 결핵의 가장 흔한 형태이고 우리나라는 결핵의 유병률이 높기 때문에 결핵수막염도 임상에서 자주 접하게 된다.

이러한 결핵수막염은 조기에 치료하지 않을 경우 치사율이 높고, 영구적인 신경학적 장애를 남기는 경우가 많으나 항결핵제에 대한 반응은 양호한 편으로 결핵수막염의 예후 및 신경학적 결손은 조기에 적절한 처치가 행해졌는지에 의해 결정된다. 하지만 결핵수막염은 비특이적 전구증상으로 시작하는 경우가 많아 다른 질환과 구별이 어렵고, 진단을 위한 검체 습득의 어려움과 빠르게 결과를 확인할 수 있는 높은 민감도와 특이도를 가진 진단검사의 부재로 실제 임상에서 뇌척수액 도말염색검사와 배양검사만으로는 결핵수막염을 조기에 진단하여 빠른 치료를 시행하는 것은 매우 어려운 일이다. 그렇기 때문에 고전적 미생물학적 방법뿐 아니라 면역학적, 분자유전학적 검사를 보조적 검사로 함께 시행하는 경우가 많다. 그 중 QFT-G-IT 측정법으로 시행하는 인터페론감마방출검사는 우리나라와 같은 bacilli Calmette-Guérin (BCG) 접종 필수 국가에서 접종과 상관없이 결핵균(M. tuberculosis) 항원에 대한 특이 T세포반응을 확인하는 특이도가 높은 방법으로, 잠복 또는 현재 활동성 결핵균의 감염을 간접적으로 알 수 있는 지표로 사용된다[9]. 검사법에 따라 다르긴 하나 본 증례에서 사용된 QFT-G-IT 측정법은 전혈과 뇌척수액과 같은 혈액외 검체 모두에서 결핵균 특이 항원에 대한 인터페론감마 방출량을 측정할 수 있다. 결과를 빠르게 알 수 있는 장점으로 실제 임상에서는 미생물, 병리학적 증거가 뚜렷하지 않을 경우 인터페론감마방출검사법과 같은 면역학적 검사도 음성이 확인되면 결핵감염을 배제하기도 한다[3]. 그러나 최근 결핵수막염을 진단받은 환자에서 인터페론감마방출검사법의 민감도, 특이도를 연구한 결과 전혈로 검사 시 민감도는 74%, 뇌척수액으로 검사 시 민감도는 79%였으며, 특이도는 전혈은 78%, 뇌척수액은 95%로 보고되었다[10]. 두 검체 모두에서 민감도가 80% 미만이며 전혈은 뇌척수액보다 민감도가 더 낮음을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 임상적으로 결핵수막염이 의심되는 환자에서 인터페론감마방출검사의 결과해석, 특히 위음성 가능성에 대해 주의가 필요하다는 점을 뒷받침해준다. 노인환자에서는 더욱 인터페론감마방출검사의 위음성 가능성에 주의해야 하는데, 그 이유로 결핵수막염은 다른 부위의 결핵성 질환과 달리 혈액뇌장벽으로 인해 직접적인 결핵균 항원 노출이 적으며, 이로 인한 림프구와 결핵균 항원의 접촉 가능성이 줄고, 측정할 수 있는 감마 인터페론 또한 적어 폐결핵보다 위음성률이 높다. 그리고 노화는 직접적으로 특이 항원에 반응하여 림프구에서 생성되는 감마 인터페론의 양을 감소시키며, 나이가 들면 말초 림프구 수가 줄어드는 것도 감마 인터페론이 감소하여 위음성률이 높아지는 이유가 될 수 있다[4-6]. 그 밖에 위음성 결과를 초래할 수 있는 인자로는 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus) 양성, 당뇨나 악성종양 등의 면역반응의 저하를 가지고 올 수 있는 동반질환 여부와 소모성 질환 또는 불량한 영양상태의 간접적 지표인 낮은 체질량지수(body mass index)와 낮은 혈청 알부민 등 여러 요인들이 보고되었으나, 이러한 요인들은 아직까지는 직접적 관련성 여부에 대한 결과가 상이하여 통계적 유효성을 입증하기 위한 추가연구가 필요할 것으로 보인다[6].

위 증례를 통해 노인환자에서 결핵수막염을 빠르게 정확히 진단하는 것이 어렵고, 이를 보완하기 위한 보조적 검사로 면역학적 방법인 인터페론감마방출검사를 임상적으로 이용할 수 있으나, 노화에 의한 말초 림프구 수의 감소 및 기능저하, 혈액뇌장벽으로 면역반응이 제한적인 신경계 특성 등 몇 가지 요인들로 인해 노인의 결핵수막염 진단 시 인터페론감마방출검사의 위음성 가능성이 더 높을 수 있어 결과해석에 주의가 요구됨을 알 수 있었다. 따라서 신경학적 진찰 및 문진상 결핵수막염이 의심되는 노인환자에서는 미생물학적 확진 검사 전 결과를 빠르게 확인할 수 있는 보조검사에서 음성이 확인되더라도 결핵수막염을 배제하여 투약중인 항결핵제를 중단하는 등의 치료 변경 결정 시 신중해야 하며, 잘못된 치료 중단이 환자의 불량한 신경학적 예후를 초래할 수 있음을 늘 염두에 둬야 한다.