리툭시맙 치료 후 관해를 보인 고령의 난치성 중증근무력증 환자 1예
A case of refractory myasthenia gravis in the elderly demonstrating remission following rituximab therapy
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Trans Abstract
Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disorder characterized by antibodies against acetylcholine receptors at the neuromuscular junction, leading to various symptoms such as muscle weakness, fatigue, and ptosis. While MG traditionally affects young women in their 30s, recent trends indicate an increasing incidence in the elderly population regardless of gender. Diagnosis and management of MG in the elderly pose challenges due to diverse presentations and higher risks of complications from standard treatments. Rituximab, an immunosuppressive agent, has shown efficacy in refractory MG cases, offering a promising therapeutic option. Here, we present a case of an 82-year-old female with Alzheimer dementia who presented with generalized weakness, ultimately diagnosed with MG. Despite initial treatment with immunoglobulin and subsequent relapse, rituximab therapy led to significant improvement in symptoms and functional status. Our case underscores the diagnostic challenges and therapeutic complexities of MG in the elderly and highlights rituximab as a valuable treatment option.
서론
중증근무력증(myasthenia gravis)은 신경근 접합부의 후접합부에 있는 아세틸콜린(acetylcholine) 수용체에 대한 항체 매개성 자가면역질환으로, 근력저하, 전신피로 및 안검하수 등 다양한 증상을 보인다[1]. 과거 중증근무력증은 30대 전후의 젊은 여성에서 발병률이 높고, 70대 이후의 발병은 드문 질환으로 알려졌으나, 최근에는 성별에 관계없이 고령에서 중증근무력증의 발생률이 증가하는 것으로 보고되고 있다[2]. 고령에서 발현되는 중증근무력증은 증상이 다양하고 다른 질환으로 오진되는 경우가 많고, 중증근무력증의 대표적인 치료제인 스테로이드나 면역억제제로 인한 합병증의 발생 위험이 높아 치료가 용이하지 않다. 리툭시맙(rituximab)은 B세포의 활성화, 분화 및 증식을 감소시키는 면역억제제 중 하나로[3], 다양한 자가면역질환에서 치료제로 사용 중이고, 여러 연구를 통해 난치성 중증근무력증 환자의 치료 효과가 확인되어 좋은 치료 옵션이 될 수 있다[4]. 알츠하이머치매(Alzheimer dementia)가 있는 82세 여자 환자에서 근무력증 위기를 초기에 보인 전신성 중증근무력증을 진단하고, 리툭시맙 투약을 통해 효과적으로 병의 완화를 경험한 1예를 보고하고자 한다.
증례
82세 여성이 내원 2주 전부터 경구 섭취 불량, 전신 위약감 및 통증을 주소로 내원하였다. 환자는 알츠하이머치매, 고혈압, 고지혈증, 척추협착증 진단 이력이 있으며, 독립보행은 가능하나 치매상태로 인하여 일상생활의 대부분 도움이 필요한 상태였다. 내원 시 신경계 진찰에서 사지 근육 Medical Research Council 척도 3점으로 악화되어 있고, 양측 뇌신경검사, 감각검사 상 이상소견이 보이지 않았으며, 병적반사는 관찰되지 않았다. 발성부전과 삼킴 곤란이 있었고, 일중 변동성은 저명하지 않다고 하였다. 경한 양측 눈꺼풀 처짐이 관찰되었으나 경구 섭취 불량으로 인한 전신무력감에 인한 증상인지 불분명하였다. 혈액검사에서도 특이 이상소견은 보이지 않았고, 뇌 자기공명영상에서도 전반적인 뇌위축과 우측 기저핵의 열공뇌경색 이외에 증상을 유발할 만한 기질적 병변은 발견되지 않았다.
입원 1일째에 기면 상태로 의식 상태의 악화를 보이며, 활력징후에서 산소 포화도 80-90%로 저하 소견이 관찰되어 O2 5 L 적용 후 시행한 동맥혈가스분석 결과에서 제2형 과탄산혈증 호흡부전으로 확인되었다. 고유량 비강 캐뉼라 산소 요법에도 과탄산혈증 교정되지 않아 기관 삽관 및 기계 환기를 시행하였다. 제2형 호흡부전에 대해서 폐질환을 감별하기 위해 시행한 흉부 컴퓨터단층촬영에서 증상을 유발할 만한 폐질환은 관찰되지 않았으나, 전방 종격동에 16 mm의 흉선상피종이 의심되는 소견이 관찰되었다(Figure 1). 상하지의 근력저하, 호흡부전, 흉부 컴퓨터단층촬영에서 확인된 흉선상피종에 근거하여 전신성 중증근무력증 의심 하에 시행한 검사에서 아세틸콜린 수용체 항체에서 13.529 nmol/L로 증가되어 있었고, 중증근무력증 위기가 발생한 것으로 판단 하에 정맥용 면역글로불린(2 g/kg divided by 5 days) 치료를 시행하였다. 투여 전에 평가한 myasthenia gravis composite (MGC) 임상 척도에서 총 33점으로 평가되었다.
A 1.2 cm sized mass in the anterior mediastinum is observed, with thymoma suspected (arrow).
면역글로불린 치료를 시작한 이후 10일이 경과되었을 때 호흡부전, 눈꺼풀 처짐 및 사지 근력 호전 양상을 보여 기관 내관 발관에 성공하였으며, 이후 MGC 척도를 재평가하였을 때 총점 14점으로 연하장애 이외에 영역에서 유의미한 호전 양상을 보였다. 전신 상태 및 보호자 의사를 고려하여 생검 및 수술적 치료 고려하지 않고, 약물치료로 pyridostigmine 180 mg을 유지한 채로 퇴원하였다. pyridostigmine을 복용하였음에도 1개월 뒤 전신 위약감으로 본원 응급실 내원 후에 중증근무력증 위기 발생하여 기계 환기 및 정맥용 면역글로불린 치료를 재시행하였으며, 이전과 동일하게 MGC 척도 12점으로 삼킴 곤란 이외에 뚜렷한 호전 이후 pyridostigmine 180 mg daily에 prednisolone 20 mg daily를 추가하여 경과 관찰하였으나, 2개월 뒤 중증근무력증 위기가 재발생하였다.
세 번째 발생한 중증근무력증 위기에서는 면역글로불린 치료, 고용량 스테로이드 요법을 투여하였으나 치료에 대한 반응이 관찰되지 않았다. 이에 난치성 중증근무력증 치료를 위해 리툭시맙을 매주 375 mg/m2를 4주간 투여하였다. 리툭시맙 투여 전 MGC 척도 35점으로 평가되었으며, 투여 시작한 지 5일째에 눈꺼풀 처짐 및 전신 근력저하에 대해 호전 양상을 보이며, 기계 환기 이탈 가능한 정도로 호흡근 회복 양상이 확인되었으며, 재평가한 MGC 척도에서 14점으로 호전이 관찰되었다. 현재 pyridostigmine 180 mg, prednisolone 20 mg 유지 하에, 약리적 관해 상태를 유지하고 있으며, 부축 하에 독립보행 및 일반식이 가능한 정도로 신체기능이 회복되었다.
고찰
중증근무력증은 근력약화를 초래하는 대표적인 근-신경계 접합부 질환으로 자가 면역에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 중증근무력증은 성별에 관계없이 고령에서 발병률이 증가하는 것으로 보고 되고 있는데, 최근 발표에 의하면 약 50% 이상의 환자가 진단 당시의 연령이 65세 이상인 것으로 드러났다[2]. 고령에서 발현하는 중증근무력증은 다른 질환으로 오진되거나 진단이 지연되는 경우가 많다. 이는 눈처짐, 시력저하 등과 같은 중증근무력증의 일부 증상이 노화에 의해 발생하는 생리적인 증상으로 간과하기 쉽고, 구음장애, 삼킴장애, 근력저하 등은 뇌졸중이나 다른 내과적, 퇴행성 뇌질환으로 오인하기 쉽기 때문이다[5]. 고령에서 발현하는 중증근무력증의 임상적 및 면역학적 특징을 밝히는 것이 진단의 정확도를 높이고, 치료 성공률을 높이는 데 중요할 수 있으나, 최근 발표된 문헌에서 발현 연령대에 따른 유의미한 차이를 확인하지 못했다[6].
더욱이 고령의 중증근무력증 환자에서는 당뇨병이나 고혈압 등의 만성질환을 동반하는 경우가 많아 고용량, 장기간의 스테로이드나 면역억제제로 인한 합병증의 발생 등의 위험도가 높고, 따라서 치료가 용이하지 않다.
중증근무력증의 발병기전은 신경근육이음부에 아세틸콜린수용체에 항아세틸콜린 항체, muscle-specific tyrosine kinase 항체 등이 시냅스 후 수용체에 작용하여 아세틸콜린 수용체의 수를 감소시켜 다양한 신경계 증상을 유발한다. 아세틸콜린 수용체는 B세포 및 T세포에 모두 영향을 받아 전신자가면역질환에 준하여 치료를 하고 있다. 치료에 잘 반응하지 않는 난치성 중증근무력증이 약 10%를 차지 하는데, 이는 여성에서, 발병나이가 젊을수록, 그리고 흉선종이 확인된 경우 빈도가 높다[7].
본 증례는 82세의 고령 환자에서 호흡부전, 근력저하를 주 호소로 내원하여 첫 임상진단은 폐질환에 의한 전신 근력저하로 추정하였으나, 흉부 컴퓨터단층촬영에서 흉선상피종이 확인되어 중증근무력증을 의심하고 진단과 치료로 이어졌다. 또한, 중증근무력증 위기 상태에서 적절한 용량과 치료기간 동안 면역글로불린과 스테로이드를 투약했음에도 불구하고 증상의 호전을 보이지 않은 난치성 중증근무력증 상태였다.
중증근무력증 치료에 있어 고용량 사이클로포스퍼마이드(cyclophosphamide), 리툭시맙, 에쿨리주맙 등의 면역억제제에 대한 효과가 입증되었는데, 이 중 리툭시맙은 B세포의 특이항원인 CD20에 높은 친화도를 보이는 monoclonal antibody 치료제로 자가면역질환에서 널리 사용되는 약물이다[8]. 최근 리툭시맙에 대한 치료 효과를 메타분석한 문헌에서는 리툭시맙을 투약한 64%의 환자에서 관해에 이르렀고, 81%의 환자에서 경구 면역억제제를 중단하였다[9]. 현재까지 국내에서는 중증 근무력증 위기에서 리툭시맙 치료 후 완화에 도달한 난치성 중증근무력증 환자에 대한 증례가 3건 보고되었다[10].
본 증례에서는 리툭시맙 투약 후 중대한 이상반응 없이 약리적 관해 상태에 이르렀으며, 이는 진단과 치료가 어려운 고령의 난치성 중증근무력증 환자에서 좋은 치료 옵션임을 보고한다. 향후 고령의 중증근무력증에 대한 진단과 치료에 대한 명확한 정의와 가이드라인이 필요함을 강조하고자 한다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no potential conflicts of interest to disclose.
Funding
This research was supported by a Veterans Health Service Medical Center research grant in South Korea (VHSMC23031).