카다실에서 실로스타졸과 관련된 뇌내출혈
Cilostazol-associated intracerebral hemorrhage in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: a case report
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Trans Abstract
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a genetic syndrome that presents as a vasculopathy or dementia caused by a mutation in the NOTCH3 protein. Spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) has rarely been reported in association with CADASIL. A 68-year-old Korean woman was admitted to our hospital because of sudden onset of dysarthria, headache and left hemiplegia. She was diagnosed with CADASIL three years ago. She had been taking cilostazol 100 mg daily for a year because of dizziness and gait ataxia. Brain CT revealed hyperacute intracerebral hemorrhage in the right basal ganglia with spot sign. Cilostazol may trigger the development of ICH in CADASIL. Careful risk-benefit assessment is required before prescribing antiplatelet agents for patients with CADASIL.
서론
카다실(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)은 편두통, 허혈성 뇌졸중, 기분장애, 인지장애를 특징으로 하는 대뇌의 소혈관질환으로, NOTCH3 유전자변이로 발생하는 상염색체우성 유전질환이다[1]. 카다실에서 반복적인 허혈성 뇌졸중 또는 일과성허혈발작은 잘 알려진 증상이나 뇌내출혈은 드물다. 뇌의 미세출혈은 31–69%에서 나타나며, 뇌내출혈은 서양인에서는 드물지만 아시아인에서 17–21%까지 발생한다[2–4].
카다실의 허혈성 뇌졸중 이차예방을 위해 항혈소판제를 투여하는 경우가 있는데, 아스피린(aspirin)이나 클로피도그렐(clopidogrel) 투여 후 뇌내출혈이 발생하는 경우가 있어 주의가 필요하다[2–6]. 실로스타졸(cilostazol)은 아스피린에 비해 출혈 위험이 낮아 뇌내출혈 위험이 높은 경우에 유용하다[7]. 저자들은 뇌미세출혈이 없었던 카다실에서 저용량 실로스타졸 단독치료를 하던 중 발생한 뇌내출혈을 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.
증례
68세 여자가 30분 전에 발생한 두통과 좌측 편마비로 내원하였다. 3년 전 인지장애로 카다실을 진단받았고, 다른 과거력은 없었다. 3년 전 시행한 뇌자기공명영상 액체감쇠역전회복(fluid attenuated inversion recovery) 영상에서 양측 측두극(temporal pole), 기저핵, 바깥섬유막(external capsule), 뇌실주위와 피질하의 광범위한 백질고신호강도(white matter hyperintensities)가 있었으며(Figure 1A), 경사에코영상에서 미세출혈은 없었다(Figure 1B). NOTCH3 유전자검사에서 exon 11에 이형접합체(heterozygote) R544C 돌연변이가 확인되었다. 1년 전부터 반복되는 어지럼과 보행실조를 호소하여 실로스타졸 100 mg/day를 투여하여 임상 증상의 호전과 함께 약물을 유지하고 있었다. 외래에서의 혈압은 수축기 110–120 mmHg, 이완기 70–80 mmHg를 유지하였다. 흡연력, 음주력은 없었고, 뇌졸중 가족력도 없었다. 내원 당시 활력징후는 혈압 150/90 mmHg이고, 맥박, 호흡, 체온은 정상이었다. 신경계진찰에서 의식은 기면이며, 구음장애와 좌측 상하지 근력저하(Medical Research Council grade 2)가 있었다. 입원 당시 시행한 일반혈액검사에서 이상은 없었고, 혈소판, 프로트롬빈시간, 활성화부분트롬보플라스틴시간 모두 정상이었다. 요검사, 일반화학검사도 이상은 없었다. 심전도는 동리듬이었고, 심초음파도 정상이었다. 뇌컴퓨터단층촬영에서 좌측 기저핵의 점징후(spot sign)가 동반된 뇌내출혈이 관찰되었다(Figure 2). 정위적혈종제거술을 시행하였고, 혈압은 내원 후 지속적으로 정상이었다. 뇌내출혈이 발생하고 한 달 뒤에 시행한 뇌컴퓨터단층촬영에서 출혈이 많이 감소하고, 편마비도 많이 호전되어 퇴원하였다.
Fluid attenuated inversion recovery images (A) demonstrated multiple white matter lesions in the bilateral temporal pole, basal ganglia, external capsule, and periventricular and deep white matter areas. Gradient-echo images (B) showed no microbleeds.
Axial computed tomography images showed acute intracerebral hemorrhage (A) with spot sign (arrow, B) in the left basal ganglia.
고찰
카다실에서 뇌내출혈은 흔하지 않은 것으로 알려졌지만, 최근 10% 정도로 보고되고 있다[2–4]. 아시아에서는 17.7%에서 발생한 반면, 유럽에서는 2%만 발생한다[2–4]. 아시아인에서 뇌미세출혈과 출혈성뇌졸중의 빈도가 서양인보다 높다[4]. 카다실 아시아인에서 뇌내출혈이 잘 생기는 것은 인종의 뇌출혈 호발 특징이 있고, 서양인에 비해 나이가 많고 고혈압과 당뇨병 동반율이 더 높으며, NOTCH3 유전자 돌연변이의 차이로 인한 것으로 여겨진다[4]. 카다실에 동반되는 뇌내출혈은 기저핵, 시상, 소뇌, 대뇌부챗살, 뇌간에 호발하며[2,3], 미세출혈은 시상이 가장 흔하다[2]. 뇌미세출혈과 뇌내출혈은 보고에 따라 호발 부위의 차이가 있으며, 환자군이 많지 않고 특정 지역에 한정된 자료라서 제한이 있을 수 있다[2,3]. 카다실의 병리학적 소견은 혈관벽의 비후, Virchow-Robin 공간의 확장, 혈관중막(lamina media)의 유리질증(hyalinosis), 기저막에 인접한 granular osmiophilic material (GOM)의 축적이 있다[8]. GOM의 축적으로 혈관 평활근세포가 손상되어 뇌백질 세동맥의 섬유성비후(fibrotic thickening)와 협착이 생긴다. 이런 병리학적 변화로 뇌미세출혈과 뇌내출혈이 잘 생기게 된다.
카다실 뇌내출혈의 위험인자로는 고혈압, 뇌미세출혈 정도, 뇌간 미세출혈, 항혈전제, 뇌졸중 가족력, 심한 백질변성이 알려져 있다[2–4]. 뇌내출혈은 10개 이상의 미세출혈 또는 뇌간에 위치한 미세출혈의 경우에 위험이 높아진다[3]. NOTCH3 유전자 돌연변이 중 Exon 11 R544C의 뇌출혈 관련성은 상반된 보고가 있고, exon 3 R75P, exon 9 Y465C, exon 11 R587C, exon 22 R1175W는 관련이 있다고는 하나 환자군이 적어 다기관 및 다인종 전향적 연구가 필요하다[3,4]. 이 증례는 뇌내출혈로 응급실 방문시에는 혈압이 높았지만 뇌출혈과 관련된 일시적인 혈압 상승으로 여겨지며, 고혈압 병력이 없었고 입원 중에도 혈압은 정상이었다. 실로스타졸 복용과 백질변성 외의 다른 알려진 뇌내출혈의 위험인자는 없었다. NOTCH3 유전자 exon 11에 R544C 돌연변이가 확인되었고, 이형접합체였다.
허혈성 뇌졸중 이차예방을 위해 저용량 아스피린과 클로피도그렐 단독 및 병용 사용은 잘 알고 있지만, 카다실의 반복적인 허혈성 뇌졸중의 이차예방에서 항혈소판제의 이점과 역할에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않다[9]. 하지만 임상의들은 카다실에서 아스피린 같은 항혈소판제를 많이 처방하고 있고, 일본에서도 카다실 환자의 약 74%에서 항혈소판제를 처방받고 있다고 한다[10]. 카다실의 실제 임상에서는 이중항혈소판제를 투여하여도 허혈성 뇌졸중이 재발하여 항혈소판제의 효과에 대한 의문이 드는 경우가 많고, 미세출혈로 인한 뇌내출혈 염려로 항혈소판제 선택과 치료에 많은 어려움을 느낀다. 대만 연구에서는 증후성 뇌내출혈을 보인 15명 중 10명에서 항혈소판제나 항응고제를 복용 중이었고, 그 중 아스피린 5명, 클로피도그렐 3명, 실로스타졸 1명이 있었다. 항혈소판제와 뇌내출혈이 많은 관련이 있음을 알 수 있다[3]. 15명 중 12명에서 고혈압이 있었던 것으로 보아 항혈소판제와 고혈압이 서로 복합적으로 혹은 단독으로 뇌내출혈에 영향을 미치는 것 같다[3]. 실로스타졸은 뇌의 소혈관질환과 뇌내출혈 위험이 높은 허혈성 뇌졸중의 이차예방에 효과적인 항혈소판제로 알려져 있다[7]. 실로스타졸은 다발성 미세출혈이 있는 허혈성 뇌졸중에서 아스피린보다 뇌출혈 위험을 감소시킨다고 알려져 있다[7]. 저용량 실로스타졸은 허혈성 뇌졸중 이차예방에 대한 근거는 분명하지 않으나, 심혈관질환의 이차예방에 이중항혈소판제 외에 추가로 저용량 실로스타졸을 투여한 연구들이 있다. 이런 경우에 표준 용량에 따른 부작용 감소와 출혈 위험의 감소를 근거로 저용량을 투여하였다. 이 증례는 어지럼과 보행실조 같은 허혈성 뇌졸중 증상을 호소하는 카다실에서 상대적으로 출혈 위험이 낮다고 알려진 실로스타졸 저용량을 투여하던 중 생긴 뇌내출혈이다. 미세출혈이나 다른 뇌내출혈의 위험인자가 없는 상태에서 뇌내출혈이 발생하여 실로스타졸과의 관련성을 배제할 수 없다.
이 증례는 고혈압과 미세출혈이 없는 카다실에서 저용량 실로스타졸 사용 중 생긴 뇌내출혈로, 뇌내출혈 위험이 높지 않는 카다실 환자에서도 항혈소판제 사용과 선택에 신중한 위험-이익 평가가 필요함을 보여주는 경우로 여겨진다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no potential conflicts of interest to disclose.
Funding
None.
Author Contributions
Conceptualization: BGY; Data curation: HMP; Investigation: GBP; Methodology: HMP; Supervision: BGY; Writing–original draft: all authors; Writing–review & editing: BGY.