Corresponding author: In-Uk Song, MD, PhD Department of Neurology, Incheon St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 56 Dongsu-ro, Bupyeong-gu, Incheon 21431, Korea 서론
혈관치매는 알츠하이머병과 함께 흔한 치매 원인 중 하나로, 일반적으로 연령 관련 치매의 두 번째로 흔한 원인으로 알려져 있다[1]. 유병률은 전체 치매의 약 20%를 차지하며 뇌졸중 위험과 평행을 이룬다고 알려져 있다[2]. 하지만 알츠하이머병과 마찬가지로 혈관치매도 질환 자체를 치료할 수 있는 방법이 현재까지는 없는 실정이다. 알츠하이머병은 아세틸콜린에스터분해효소(acetylcholinesterase) 억제제와 레카네맙 같은 단클론 항체 치료를 통해 인지저하 진행을 감소시키는 치료가 있으나 혈관치매에 대해서는 이러한 약물치료에 대한 효과도 제한적으로 알려져 있다[1].
이러한 혈관치매에 대한 발병 기전에 관여하는 주요한 요인으로 고혈압, 당뇨병, 말초혈관질환 등 뇌혈관질환에 관련된 요인이 많은 영향을 끼친다고 알려져 있기에 혈류개선효과를 중심을 보이는 니세르골린(nicergoline)의 효과는 다른 인지개선제에 비해서 더 좋은 효과를 낼 수 있다는 기대감을 가질 수 있다[3].
니세르골린은 ergoline derivative로써 원래 혈관 확장제로 개발되었고, 주로 뇌혈관질환에 처방되었지만, 약리학적 및 임상적 특성이 더 다양하여 고령에 따른 인지저하 및 다양한 형태의 치매에 사용되고 있다[3]. 몇몇 무작위 대조시험에서 치매 환자에서 니세르골린의 치료 효능을 연구했으며[4,5], 니세르골린 치료가 노인성 치매, 혈관치매 또는 혼합치매 환자의 인지증상 악화를 개선하거나 예방한다고 보고하고 있으나 아직까지는 명확하게 인지증상 호전에 대한 근거가 부족하여 추가적인 연구가 많이 필요하다.
뇌관류 단일광자방출컴퓨터단층촬영(brain perfusion single photon emission computed tomography [SPECT])은 일반적으로 많이 유용되는 검사로, 뇌혈류를 테크네튬(technetium)을 붙인 hexamethyl-prophylene-amine-oxime (HMPAO) 또는 ethyl cysteinate dimer (ECD)를 이용하여 많이 활용되고 있으며, 최근 신경퇴행성 질환에 있어서 뇌혈류량에 따른 뇌기능 향상을 평가하는 데 많이 이용되고 있다[6]. 이에 따라서 알츠하이머병 또는 혈관치매 등에서 일반적으로 사용되는 아세틸콜린에스터분해효소 억제제 및 N-methyl-D-aspartate 수용체 길항제에 대한 효과를 뇌기능에 따라서 관류의 변화를 보여주는 뇌관류 SPECT 결과로 평가하는 연구들은 많이 시행되었다. 하지만 정작 뇌혈류 개선의 효과를 중심으로 가지고 있는 니세르골린의 뇌관류를 통한 뇌기능 향상 효과에 대한 치매 환자에 대한 연구는 아직까지 거의 시행되지 않고 있다. 따라서 혈관치매의 뇌기능 향상에 대한 니세르골린의 효과 여부를 뇌관류 SPECT을 이용하여 객관적으로 분석하여 임상적 사용에 대한 기틀을 마련하고자 이 연구를 시행하였다.
방법
이 연구는 본원 신경과 치매 클리닉을 내원한 혈관치매 환자를 대상으로 하였으며, 6개월간 니세르골린 투여한 환자 11명(남성 3명)과 투여 받지 않은 대조군 11명(남성 4명)을 선정하였고, 모든 대상군은 무작위 배정으로 진행하였다. 혈관치매 환자는 National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) [7]의 추정 혈관치매(probable vascular dementia) 기준을 만족시키면서 Hachinski 허혈성 척도 점수 7점 이상인 경우만을 선택하였다. 기본적인 인지기능검사는 한국형 간이정신상태검사(Korean version of mini-mental state examination, MMSE), 임상적 치매척도(clinical dementia rating, CDR)와 항목별 점수의 합산(sum of box of CDR, SOB), 전반적 퇴화척도(global deterioration scale, GDS), 신경정신행동검사(neuropsychiatric inventory, NPI) 그리고 한국판 몬트리올 인지평가(Korean version Montreal cognitive assessment, MoCA)를 시행하였고, MMSE 24점 이하(규준상 16%tile 이상이면 제외), CDR 0.5 이상이면서 GDS 4 이상인 환자만을 선택했다[8-10]. 선택된 환자군에서 인지저하를 일으킬 약물(예, 항콜린제 또는 항정신병제)을 장기간 복용한 경우, 우울증이나 정신과적 이상증상이 있는 경우, 환시가 보이며 인지저하의 변동이 있는 경우는 이 연구에서 제외하였다. 니세르골린 투여 환자는 하루 30 mg씩 2회 6개월간 투여하였고 기존에 복용하던 약물들은 변동없이 유지하였다. 또한 모든 환자군에게 뇌자기공명사진을 시행하여 뇌혈관질환과 같은 뇌의 기질적 병변을 평가하였고 전략뇌경색과 신경학적 결핍을 보이는 경우는 제외하였다. 그리고 혈액검사를 통해 인지장애에 영향을 줄 수 있는 갑상선기능이상증, 고혈당증, 저혈당증, 간 또는 신장 기능장애와 같은 대사장애를 가진 환자들은 이 연구에서 제외하였다. 이들 양군 간의 통계분석은 연속변수에 대해서는 Mann-Whitney U-test와 Kruskal-Wallis test를 사용하였고, 비연속변수에 대해서는 Fisher exact test를 사용하여 통계분석을 하였다. 모든 통계는 SPSS ver. 18.0 (SPSS Inc.)을 사용하였고, p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
뇌 SPECT 영상은 low-energy fan-beam collimator가 장착된 dual-head 감마 카메라(Discovery NM630; GE Healthcare)로 획득하였다. 환자들은 555-740 MBq의 99m테크네튬 에틸 cysteinate 이합체(99mTc-ECD)를 정맥주사한 후 약 40분 뒤에 6° 간격으로 12 sec/frame의 속도로 총 720°를 회전하는 감마 카메라로 뇌혈류 영상을 획득하였다. 연속 횡단면 영상은 standard ordered subset expectation maximization (OSEM) 알고리즘(6 iterations and 10 subsets) 및 Butterworth filter (차단주파수=0.5 cycles/pixel, 검정력=10)를 이용하여 다음의 파라미터로 재건되었다(pixel size=1.95×1.95 mm, matrix=128×128, field of view=250 mm, 슬라이스 두께=2.08 mm, 20% symmetric energy window at 140 keV). 영상 전처리 및 통계분석에는 Statistical Parametric Mapping 12 (Wellcome Centre for Human Neuroimaging)가 사용되었다. 각 영상은 Montreal Neurological Institute 표준 template에 비선형적으로 registration되었고, 2.0×2.0×2.0 mm의 voxel 크기로 reslicing되었으며, 12 mm의 full-width at half-maximum Gaussian kernel을 이용하여 smoothing이 적용되었다. 또한 소뇌를 reference region으로 하여 50 ml/dl/min의 값으로 맞추어 proportional scaling이 적용되었다. 뇌 전반에 걸친 voxel 단위의 통계분석을 위해 flexible factorial model에서 group과 time의 main effect 및 group-by-time interaction effect를 고려하였으며, 두 그룹 간 뇌혈류 변화량의 차이를 비교하기 위하여 voxel 수준의 역치 p<0.005 및 cluster 수준의 역치 50 voxel 이상에서 group-by-time interaction effect가 유의한 voxel을 확인하였다.
이 연구는 가톨릭대학교 인천성모병원 생명윤리심의위원회의 승인을 받고 진행하였다(approval number: OC23OESI0087).
결과
이 연구에 선정된 22명의 환자중에 6개월간 니세르골린을 투여 받은 연구군과 투여 받지 않은 대조군의 평균연령은 각각 81.45±4.08, 82.27±3.43세로 유의한 차이는 없었다. 양군에서 6개월 뒤에 시행한 인지검사상에서는 연구군과 대조군의 MMSE는 16.27±5.26과 15.36±6.52, CDR 0.82±0.25와 0.95±0.57, GDS 4.45±0.82와 4.45±1.03, NPI 총점의 평균은 11.00±11.14와 12.55±23.29였고, MoCA는 9.45±6.93과 10.00±5.25를 보여 연구군이 대조군보다 수치상으로는 향상된 수치를 보였으나 통계적으로는 의미 있는 차이를 보이지 않았다(Tables 1 and 2).
뇌관류 SPECT 영상 분석 결과상 니세르골린 복용군과 대조군 비교에 있어서도 처음과 6개월 이후 모두 관류의 향상은 통계적으로 보이지 않았다(Table 3).
고찰
니세르골린은 치매 발생에 있어서 분자 및 세포 병리생리학에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 이전의 생체 외 실험 과 동물실험에 의하면 니세르골린은 α1-아드레날린 수용체 길항제로 작용하여 혈관 확장 및 혈류 증가, 콜린성 신경 전달, 노르에피네프린(norepinephrine) 및 도파민 회전율 증가, 뇌 대사 활동 증가 그리고 신경 보호 효과를 나타낸다고 보고하고 있다[3,6,11-13]. 더욱이 니세르골린은 포스포이노시티드 경로(phosphoinositide pathway), Protein kinase C (PKC) 전위, 그리고 알츠하이머치매의 병태생리에 관련된 아밀로이드 전구체 단백질의 형성과정을 조절하여 신경 신호 전달에 영향을 주는 것으로 알려졌다[14,15]. 혈관치매의 중심이 되는 일차적인 발병기전은 동맥경화증, 섬유소성 괴사 또는 지방 유리질증과 연관된 혈전증과 같은 중추신경계 혈관손상으로 설명하고 있다. 이러한 기전들로 대뇌 소동맥질환들이 생기고 이를 통해 발생되는 혈관치매는 뇌혈관장애로 뇌혈류량 감소를 일으키고 이로 인해 뇌조직의 손상을 일으켜 발생하는 것으로 일부 기전을 설명하고 있다. 따라서 이전부터 혈관치매에 혈관 확장제를 사용하기 시작하였고, ergot rye derivative를 사용한 이전 연구에서는 인지기능, 일상생활수행능력, 행동증상 개선에 일정부분 호전을 보였다고 보고하고 있고, 비슷한 약물인 니세르골린에서 연구에서도 혈관치매 환자의 인지기능과 각성 뇌파 소견을 일부 개선시켰다고 보고하고 있다[16-18]. 하지만 이 연구에서 니세르골린 투여군과 대조군간 비교에서 인지기능의 심한 정도의 척도인 MMSE, GDS, SOB를 포함한 CDR, 그리고 MOCA에서 모두 의미 있는 차이를 보이지 못했다. 더욱이 6개월 뒤에 시행한 뇌관류 SPECT 에서도 양군 간의 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
이전 알츠하이머병에 관련하여 진행한 뇌관류에 대한 연구에서는 전두엽과 측두엽에서 니세르골린 투여 받은 환자의 증가된 소견을 보였으며 파킨슨병치매에서 니세르골린 효과에 대한 연구에서는 전두엽과 측두엽에서 증가된 뇌관류를 보였다[6,19]. 하지만 이 연구에서는 상기한 바와 같이 혈관치매에서 뇌관류를 통한 니세르골린의 효과에 대한 평가는 이들 치매들과 다른 결과를 보여주었다. 이는 아마도 혈관치매의 발병은 대혈관질환으로 나타나는 다발성 뇌경색에 의한 경우, 단일 병변에 의한 경우 그리고 다발성 소혈관 질환이나 회백질변성 등에 의한 경우들처럼 다양하게 나타나므로 일관된 뇌의 기능 또는 관류를 평가하기는 어렵기 때문으로 생각된다[20-22]. 특히 혈관치매의 주된 증상으로 보이는 수행기능 이상과 같은 전두엽 기능장애의 경우 하나의 주요 부위의 혈관성 뇌병변 이외에도 다발성 뇌병변으로 전전두엽-피질하 회로(prefrontal-subcortical circuit)에 손상을 주면서 나타나게 되므로 뇌기능이나 뇌관류의 변화를 영상으로만 일반화하기에는 무리라고 생각된다[20,21]. 이뿐만 아니라 다양한 뇌병변으로 인해서 대뇌 피질로 가는 콜린 경로에 문제를 일으켜 실행기능장애 및 주의집중력 장애를 초래할 수 있으며, 대뇌 피질, 해마, 선조체 그리고 뇌척수액에서 아세틸콜린 활동도가 저하되었다고 보고가 되는 등 다양한 기전을 통해 인지저하를 보인다고 보고하고 있다[18,23,24]. 따라서 알츠하이머병에서 주로 사용되는 아세틸콜린에스터분해효소 억제제도 혈관치매에서 인지기능에 효과를 본다고 알려져 있다.
이번 연구에서 시행된 인지기능검사에 대해서도 니세르골린 투여군에서 의미 있는 호전을 보이지 못하였지만 MMSE, GDS, CDR에서 수치상으로는 6개월간 니세르골린 투여한 군이 대조군에 비해 향상된 결과는 보였다. 통계적으로 차이를 보이지는 못한 것은 아마도 6개월이란 짧은 기간과 연구에 참여한 인원의 소규모로 인한 것으로 사료된다. 따라서 향후 대규모 환자를 통한 장기간의 추적 관찰하는 연구가 요구된다. 특히 혈관치매에 대한 니세르골린과 같은 약물의 효과를 영상 생체표지자로 제대로 평가하기 위해서는 뇌혈관질환의 발생기전이나 병변의 종류에 따라서 환자를 세분화하여 진행하는 다기관의 대규모 무작위 임상연구가 반드시 필요하다고 생각된다.
결론적으로 이 연구에서는 뇌혈류량 개선제로 알려져 있는 니세르골린이 혈관치매에 임상적 효과에 대해서 분석하였으나 다양한 뇌혈관성 병변 및 기전 발생하는 혈관치매의 한계점으로 인해 뇌관류의 호전을 확인할 수는 없었다. 하지만 인지기능척도검사에서는 통계적으로 의미는 부족했지만 수치상으로는 시행한 모든 인지기능검사상에서 니세르골린 투여군에서 향상된 결과를 보였다. 따라서 다양한 기전을 가진 혈관치매에서의 소규모 연구라는 한계점은 있었으나 시행한 모든 검사에서 수치상 향상을 보여 니세르골린이 혈관치매에서 치료제로써 가능성을 이번 연구를 통해 제시하고자 한다.
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